Martedì 15 febbraio in tutto il mondo si celebra l’Angelman Day, la Giornata per la sensibilizzazione sulla sindrome di Angelman, malattia rara del neurosviluppo, di origine genetica. Questa malattia è caratterizzata da ritardo mentale, disabilità motorie, seri disturbi del linguaggio e, spesso, epilessia. Colpisce nel mondo un neonato ogni 15mila, circa 3mila in Italia.
La data è stata scelta perché febbraio è il mese delle malattie rare e 15 il cromosoma alterato nella sindrome di Angelman.
FROM, la Fondazione per la Ricerca dell’Ospedale di Bergamo, da sette anni con il sostegno economico dell’Associazione Angelman onlus, si impegna nella ricerca sulla sindrome di Angelman, nell’ambito della sua attività sulle malattie rare.
Dal 2015 ad oggi FROM ha coordinato tre progetti sull’Angelman per una spesa di 300.000 euro, finanziata per intero dall’Associazione Angelman onlus, .
I PROGETTI - La Fondazione per la Ricerca dell’Ospedale di Bergamo e l’Associazione Angelman hanno creato due borse di studio per due giovani ricercatrici all’Erasmus MC di Rotterdam, centro all’avanguardia nel mondo nella ricerca sulla sindrome di Angelman.
Nel 2018 inoltre FROM ha creato il Registro Italiano Angelman (RISA), un progetto innovativo finanziato dall'Associazione Angelman per 60mila euro, che ha visto il contributo attivo e diretto dei famigliari dei pazienti: in tre anni il RISA ha raccolto i dati demografici e clinici di 82 pazienti con la sindrome di Angelman e ha permesso di avere una fotografia importante della sindrome. Con il 15 febbraio 2022 si conclude la fase finale di raccolta dati.
Secondo Francesco Biroli, Pier Luigi Carriero e Rosalia Zangari, referenti del RISA per FROM: “La valutazione delle informazioni finora raccolte e le evidenze che ne scaturiranno saranno fondamentali per il lancio di iniziative future”.
LE BORSE DI STUDIO – La Borsa di studio in Olanda della ricercatrice bergamasca Monica Sonzogni, avviata nel 2015 (e finanziata con 120mila euro) si è chiusa nel 2019 con tre pubblicazioni che l’hanno vista prima autrice.
Sempre nel 2019, in continuità con la ricerca della dottoressa Sonzogni, FROM e Associazione Angelman hanno creato una seconda Borsa di Studio del valore di 120 mila euro per un’altra giovane ricercatrice di Parma: Claudia Milazzo sta terminando il suo terzo anno di ricerca all’Erasmus MC di Rotterdam (la sua Borsa si chiuderà nel 2023) e ha già dato risultati significativi. Spiega il dottor Francesco Biroli, responsabile dell’Area Neuroscienze di FROM: “La dottoressa Milazzo e i ricercatori che lavorano con lei ritengono che le evidenze sperimentali attuali possano essere adeguate per poter prospettare un trattamento a base di ASO in trials clinici nell’uomo”.
Dice Luca Patelli, presidente dell’Associazione Angelman onlus: “Siamo molto felici dei progetti realizzati e delle buone notizie che ci arrivano dalla dottoressa Milazzo. Il supporto scientifico di FROM ci ha permesso di aiutare il Centro di ricerca olandese e l’equipe del professor Ype Elgersma e di dare un aiuto concreto alla ricerca. Sono risultati che ci riempiono di gratitudine per tutti gli amici, le persone, le aziende e le associazioni che in questi anni hanno supportato la nostra associazione. Proseguiamo il nostro impegno con fiducia nella scienza e con speranza per il futuro dei nostri ragazzi”.
LO STUDIO DELLA DOTTORESSA CLAUDIA MILAZZO - “Il trattamento con oligonucleotidi antisenso riabilita l'espressione della proteina UBE3A e le funzioni neurocognitive in un modello murino della sindrome di Angelman”.
Spiega Biroli di FROM: “Per chiarire la rilevanza dello studio della dottoressa Milazzo, bisogna fare un passo indietro e chiarire che la sindrome di Angelman è causata da fattori genetici che portano alla perdita totale della funzione della proteina UBE3A, importante per lo sviluppo celebrale. Mutazioni nella copia materna del gene UBE3A sono tra le principali cause che portano alla perdita della proteina. I pazienti possiedono anche la copia non mutata di UBE3A paterno, ma nei neuroni solo la copia materna è normalmente attiva (copia paterna silenziata). Di conseguenza, i pazienti con Angelman perdono del tutto la proteina UBE3A nei neuroni”.
Ma veniamo allo studio: Dice la dottoressa Claudia Milazzo: “Lo studio, condotto su un modello sperimentale di sindrome di Angelman nel topo, ha dimostrato che il trattamento (somministrazione intracerebrale) di oligonucleotidi antisenso (ASO) è efficace per il ripristino della proteina UBE3A ed è in grado di migliorare alcuni comportamenti neurocognitivi legati alla sindrome. Gli ASO sono in grado di legare in maniera specifica un RNA e bloccarne la trascrizione o traduzione o modificarne il pattern di splicing, o più semplicemente, sono in grado di interferire nei processi che portano alla sintesi della proteina. Gli ASO sembrano particolarmente efficaci contro alcune malattie neurologiche come SMA, SLA o Alzheimer. Alcune evidenze di letteratura (gruppo del Prof. Dr. Beaudet) hanno dimostrato che attraverso la somministrazione intra-cerebroventricolare di specifici ASO si può ottenere il desilenziamento della UBE3A paterna in topi adulti e quindi il ripristino della funzionalità della proteina UBE3A. Tuttavia, il trattamento con ASO non si è mostrato efficace nella correzione dei comportamenti neurocognitivi tipici della sindrome, probabilmente perché i livelli di espressione raggiunti della UBE3A sono stati troppo bassi e/o perché il farmaco è stato somministrato quando i topi erano già in età adulta. Come infatti dimostrato dalla dottoressa Monica Sonzogni, i comportamenti neurocognitivi legati alla sindrome di Angelman, possono essere trattati esclusivamente se l’espressione del gene UBE3A viene riattivata durante i primi giorni di vita. Gli esperimenti si sono quindi concentrati sulla somministrazione di ASO al primo giorno o a tre settimane dalla nascita. In entrambi i gruppi murini, il farmaco è stato efficace per il ripristino della proteina UBE3A in diverse aree del cervello. Il farmaco raggiunge livelli massimi di efficacia una o due settimane dopo l'iniezione e il suo effetto diminuisce lentamente nel tempo. Il trattamento con ASO è stato efficace per il trattamento dell’epilessia nei topi trattati al primo giorno o a tre settimane dalla nascita. Sono stati inoltre osservati un miglioramento delle funzioni motorie, dei comportamenti legati all’ansia e alla depressione ed un leggero miglioramento nel campo dell'apprendimento e della memoria. La somministrazione non è stata sufficiente, in questo studio, per migliorare comportamenti innati e ripetitivi”.
Sostiene Biroli (FROM): “La maggior parte delle domande lasciate irrisolte in questo studio saranno molto probabilmente chiarite nei clinical trial, cominciati nel 2020 (GTX-102 sponsorizzato dalla GeneTX Biotherapeutics and RO7248824 sostenuto dalla Hoffmann- La Roche).
Da sinistra Monica Sonzogni e Claudia Milazzo
Erasmus MC di Rotterdam